如何有效防止核苷類抗病毒藥物的耐藥性？
2007年4月轉(zhuǎn)氨酶上升，HBVDNA3.36×107，選擇阿德福韋到2007年12月5日不再下降。換了比夫定3個月后病毒變陰，到2010年6月病毒反彈了2.27×10的6次?；颊?0歲了，想要孩子，不知道該怎么辦從患者的治療過程來看，2007年4月HBV7次，首次使用阿德福韋9個月的病毒5次。該藥抗病毒活性最低，病毒7次方需使用抗藥門檻較高的藥物。07年12月更換比夫定單藥，該藥1年耐藥率>5%，單藥1年以上有風(fēng)險。到2010年6月為止，患者終于發(fā)生了耐藥性，這時繼續(xù)使用藥物的困難。這必須引起人們的重視用藥不能不慎，不能沒有計劃。十堰市人民醫(yī)院肝病科李金科如何避免耐藥產(chǎn)生？現(xiàn)階段，核苷類藥物治療開始的6~12個月內(nèi)耐藥性低，在此期間盡量使HBVDNA陰轉(zhuǎn)，決定今后是否有耐藥性的可能性。因此，患者在開始治療之前，必須根據(jù)自己的病情(大三陽、小三陽、肝硬化、病毒水平的高低等)，在醫(yī)生的幫助下，計劃長期治療方案，目的是有效和不耐藥。什么是抗藥的第一原則？為了防止耐藥性，服用核苷類藥物的最初6~12個月，必須將病毒水平降低到極限(檢查限制的下劃線或陰影)。這是第一件事，也是最重要的事情，所以稱之為抗藥第一原則。如果你想用核苷類藥物治療，還沒有開始，請仔細(xì)考慮。目前國內(nèi)有5種核苷類藥物，臨床試驗結(jié)果顯示，雖然不準(zhǔn)確，但一年內(nèi)可達(dá)到的抗病毒效力大致可以排列如下:替諾福韋可以抑制病毒復(fù)制9次，恩替卡韋8次，替夫7次，拉米夫6次，阿德福韋5次。如果你是大三陽，病毒水平水平是8次方，當(dāng)然應(yīng)該選擇恩替卡韋，這是國內(nèi)能買到的抗病毒能力最強的藥，如果你是7次方的話，可以用替比夫定6次使用拉米夫定5次使用阿德福韋。許多治療結(jié)果如此，臨床應(yīng)用存在個人差異，如果有7次方患者，拉米夫一年內(nèi)，甚至不到一年就檢測不出病毒，價格便宜得多，家庭不富裕的人也可以先試用6個月。第一原則的依據(jù)是什么？簡而言之，第一原則要求盡快將病毒復(fù)制降至檢測限制的底線。為什么？有兩個理由。一、耐藥性由于某個點的變異，變異只能在復(fù)印過程中發(fā)生，病毒復(fù)印頻率越高，耐藥的發(fā)生率也越高。把病毒復(fù)制降得越低，耐藥變異發(fā)生率也會越低。二、核苷類藥從開始服用，就會從野毒株發(fā)生很少數(shù)耐藥的變異病毒株，它們會轉(zhuǎn)變成耐藥變異的cccDNA，貯存在肝細(xì)胞的細(xì)胞核里。隨著治療的進(jìn)行，耐藥的cccDNA也會累積得越來越多。盡快降低病毒復(fù)制頻率，耐藥性cccDNA可能減少治療后期發(fā)生的耐藥性。因此，防止核苷類藥物耐藥成為乙型肝炎治療成敗的關(guān)鍵！如何做到第一原則？1.如果家庭富裕，即使病毒水平不是很高，最好使用恩替卡韋。例如，你的病毒水平只有5次，無論是恩替卡韋還是拉米夫定，6個月內(nèi)都可以將病毒降低到檢查限制的下劃線(每毫升血清500或1000拷貝)，實際上可能有差異，恩替卡韋比拉米夫定的抗病毒效力強100倍2、肝硬化和小三陽肝炎需要更長時間的維持治療，如果家里有富馀，最好使用恩替卡韋。因為恩替卡韋在3年內(nèi)罕見耐藥，以后改用較低檔的藥，等于多了3年罕有耐藥的安全期。 達(dá)不到“第一原則”怎么辦？拉米夫定和替代夫定在一年內(nèi)分別有20%和5%的耐藥性，治療到6個月還沒有減少2次，預(yù)計1年內(nèi)也不會下降到檢查限制的下劃線，為了避免耐藥性，最好更換高級恩替卡韋藥費負(fù)擔(dān)不起的話，至少要加入阿德福韋的國產(chǎn)藥替代丁。目前內(nèi)地經(jīng)濟(jì)還不發(fā)達(dá)，部分患者病毒水平較高，也使用阿德福韋，少數(shù)也可能在幾個月內(nèi)降到檢測限制底線，大多數(shù)在6個月內(nèi)還沒有降低2次方，轉(zhuǎn)氨酶有時也不正常。雖然效果不好，因為初用核苷類藥的“大三陽”患者，阿德福韋在1年內(nèi)不會耐藥，可以等一等再看。如果到12個月時還沒有降到檢查限的底線，雖然阿德福韋在2年內(nèi)也很少耐藥，繼續(xù)單藥還是不好，為什么呢？當(dāng)前國內(nèi)市場核苷類藥中的“核苷”有3種（恩替卡韋、替比夫定和拉米夫定），而核苷酸暫時還只有阿德福韋1種。為預(yù)防替比夫定和拉米夫定耐藥，需用阿德福韋；最后用單藥維持，也以阿德福韋較好。任何長期方案，當(dāng)前用藥時間最長的是阿德福韋。阿德福韋短時間內(nèi)不耐藥，但耐藥不是突然發(fā)生的，而是逐漸積累的，暫時不耐藥，今后也有可能積累耐藥。
